La storia è incentrata sul personaggio di Madame Web - la figura leader delle donne ragno - apparsa per la prima volta nei fumetti della Marvel su Spider Man nel 1980. Cassandra Webb fa il paramedico a Manhattan. In seguito a un incidente in cui rischia di perdere la vita, scopre di avere dei poteri speciali. Cassandra, infatti, riesce a prevedere il futuro. La chiaroveggenza la costringe, però ad avere visioni quotidiane di eventi terribili che riguardano i luoghi e le persone che la circondano. Disturbata da queste revisioni, decide di diventare Madame Web e provare a fare qualcosa per evitare i disastri. E così, quando incontra Julia, Anya e Mattie, tre ragazze straordinarie dal futuro radioso e scopre che a ostacolare il loro destino c'è una terribile minaccia da sconfiggere nel loro presente, decide di avvisarle e di aiutarle a difendersi. Questo la costringerà, però, a confrontarsi con alcune orribili rivelazioni che riguardano il suo passato.

S. J. Clarkson debutta alla regia cinematografica con lo spin-off legato al Sony's Spider-Man Universe, il quarto dopo "Venom" (2018), "Venom - La furia di Carnage" (2021) e "Morbius" (2022).